本文转载自“浙大新闻办”原标题：胡海岚团队同期刊发两篇《自然》长文 突破世界性难题。随着行业的影响力不断扩大，癌症检测的生意也在不断的蔓延，市场的发展也在逐步推进。
神秘的快速抗抑郁分子
现代社会抑郁症已成为影响人类生活最严重的精神疾病之一全球发病率达抗抑郁药物的销售额每以百亿美金计。过去几十中人们逐渐认识到抑郁症并不是简单的心理出现问题而是大脑发生了病理性的改变。传统的理论认为大脑中的一些化学物质比如和情绪、活力相关的多巴胺、羟色胺等单胺类递质的减少引起了抑郁症。目的抗抑郁药物大都基于这一点来提高全脑单胺类递质的浓度。
基于科学研究的进步人类在应对很多疾病时可以做到药到病除。比如服用抗生素之后几小时就可以有效地抑制炎症感染。然而“针对精神类的疾病尤其是抑郁症药物起效的时间往往非常缓慢需要几周甚至几个。而且只在～左右的病人中起效。”胡海岚指出“这提示目的抗抑郁药物可能只是间接地起到作用我们对抑郁症机制的了解可能还没有触及其核心。”
一种抗抑郁领域的“新贵”——氯胺酮为科学家提供了强有力的新线索。它是一种麻醉剂同时也是毒品“k粉”的主要成分。来科学界注意到低剂量的氯胺酮会产生快速抗抑郁的效果起效时间在一小时以内并且可以在以上的难治性抑郁症患者中发挥作用。氯胺酮的快速抗抑郁功效被科学家称为“整个精神疾病领域半个世纪最重要的发现”它迅速引起了脑科学界的研究兴趣：
氯胺酮作用于大脑中的什么部位？在哪些细胞上起作用？它为何能快速起到抗抑郁的效果？这些疑问将是人类进一步认识与治疗抑郁症的关键。
簇状放电引发抑郁
胡海岚团队在k 一文中首次揭示了外侧缰核的一种特殊放电方式——簇状放电是抑郁症发生的充分条件而氯胺酮的起效原因正是有效阻止了这一脑区的簇状放电。
外侧缰核是大脑中海马体下方一个小小的核团它是大脑的“反奖励中枢”被认为介导了人的大部分负面情绪：恐惧、紧张、焦虑。它与中脑 “奖励中心”的单胺核团相互“拮抗”左右着我们的情绪。
众所周知神经通过放电向下游发送信息。团队发现在抑郁症小鼠模型当中缰核神经的放电方式发生了显著的变化。“正常小鼠的放电模式是单次放电而抑郁症小鼠的呈现出了更多的簇状放电行为就像霰弹枪变成了机关枪密集高效地射出子弹发送的信息变得非常高效。”胡海岚说这种放大的信号强化了外侧缰核对“奖励中心”的抑制让小鼠感受不到快乐产生了抑郁。
为了证实这一机制课题组进行了经典的“强迫游泳”实验。当小鼠掉入“水池”中正常小鼠会表现出积极的求生挣扎而抑郁症小鼠则表现出“行为绝望”——瞬间放弃进入悬浮不动的状态。在另一组“糖水偏好”实验中抑郁小鼠不能像正常小鼠那样表现出对糖水的偏好体现了快感的缺失。通过光遗传学技术课题组实时诱发小鼠外侧缰核的簇状放电结果显示原本不抑郁的小鼠瞬时地表现出以上多种典型的抑郁行为。
这是在抑郁症领域内首次实现了只改变某个脑区的放电模式从而诱发抑郁样行为。氯胺酮的快速起效的谜团也在实验中得以解开。原来外侧缰核的簇状放电依赖于大脑中最主要的兴奋性递质谷氨酸受体nmdar；而氯胺酮正好是nmdar的阻断剂它的出现阻断了nmdar发挥作用也就完全阻断了外侧缰核神经的簇状放电让我们能够重新获得活力、感知快乐。
“这一系列研究阐明了氯胺酮快速抗抑郁的全新脑机制——即氯胺酮可以通过阻断外侧缰核的簇状放电进而释放对下游单胺类奖赏脑区的过度抑制最终产生快速抗抑郁的疗效。”胡海岚说。
找到快速抗抑郁靶点
虽然氯胺酮的快速抗抑郁机制已经真相大白但氯胺酮作为一种毒品在临床上作为抗抑郁药物使用还有很大局限。科学家仍然在寻找和设计更为安全有效的抗抑郁药物。胡海岚团队在研究中发现了多个崭新的药物靶点。
团队利用脑片电生理和数学建模的方法证明位于外侧缰核的另一个离子通道：t型钙通道t-vscc对神经簇状放电也发挥着重要作用。“在全身或者外侧缰核内局部阻断t-vscc同样产生了快速的抗抑郁效果。”胡海岚说“这一工作告诉我们t-vscc是一个崭新的抗抑郁分子靶点。”
胡海岚团队的研究成果提示了一个新的抑郁模型：在外界压力刺激下大脑的“反奖赏中心”－外侧缰核－中胶质细胞k离子通道表达上调造成神经胞外钾离子浓度的下降促使神经由单个放电转化为簇状放电模式进而造成对下游奖赏中心包括腹侧被盖区vta与中缝背核dr的过度抑制进而导致了快感缺失与行为绝望等抑郁表型。新型抗抑郁药物氯胺酮能够有效阻断外侧缰核的簇状放电从而起到快速抗抑郁的作用。
在同时发表的另一篇《自然》论文a k 中胡海岚团队又揭示了另外一个快速抗抑郁分子靶点——存在于胶质细胞中的的钾离子通道k对引发神经的簇状放电至关重要。
胶质细胞和神经细胞是我们大脑中两类不同的细胞。胶质细胞包绕于神经细胞外形成一个相对封闭的胞外空间。胡海岚研究团队发现当星形胶质细胞中钾离子通道k的高表达时神经释放到胞外空间的离子会被加速清除导致神经的超极化进而诱发簇状放电。“钾离子通道的高表达与抑郁症形成具有因果关系这是我们发现的大脑中神经细胞和星形胶质细胞全新的交互机制。”胡海岚说。
在这一系列研究中胡海岚团队陆续指出了谷氨酸受体nmdar、t-vscc、k作为快速抗抑郁分子靶点的有效性“虽然药物研发的道路很漫长但是我们已经看见了曙光并且迈出了一步。”胡海岚说。
《自然》杂志评审人对这一系列重大突破给予了很高评价：“关于外侧缰核nmda受体参与介导簇状放电和氯胺酮的抗抑郁作用的发现非常重要、创新并且具有广泛的意义”“这篇迷人的论文发现了一种不同寻常的神经和胶质细胞的相互作用。”据了解《自然》和另一顶级期刊《科学》将为这两项工作配发评论文章。
胡海岚教授在情绪和社会行为的神经生物学基础这一脑科学沿方向取得了一系列系统性原创成果。胡海岚团队曾在《科学》杂志发表论文揭示了大脑外侧缰核“失望分子”βcmkii在抑郁症中起着关键作用。“本次研究是上一次研究工作的延续我们发现了大脑中特殊部位的特殊放电模式与抑郁症的关系并找到了可能更适合做为药物靶点的‘抑郁分子’。”胡海岚说。
胡海岚教授长期从事情感与社会行为的神经机制研究她先后在美国加州伯克利大学、美国冷泉港实验室、中国科学院上海生命科学研究院从事研究工作自起任职浙大 双聘于浙江大学求是高等研究院和医学院神经科学研究中心。现在是浙江大学医学院教授神经科学研究中心执行主任。
本课题主要由博士后崔一卉、杨艳、桑康宁和博士生董一言、倪哲一、马爽爽在胡海岚教授的指导下完成。杨艳、崔一卉、桑康宁和董一言为一篇的共同一作。崔一卉为二篇的一作。四军医大学武胜昔教授课题组完成了免疫电镜的实验。法国国家科学研究院的h b课题组参与构建了钾离子缓冲效应的生物物理模型。其他合作者还包括浙大医学院的李舟和沈颖课题组。特别致谢浙大药学院余露山课题组提供氯胺酮脑内药物浓度的气相质谱检测。课题受到国家杰出青科学基金、国家自然科学基金”情感和记忆“重大研究计划、科技部国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项b高等学校创新引智计划等资助。